統合生理学研究センター 統合生理学研究部

部長     矢田 俊彦
Director   Toshihiko Yada, PhD

関西電力医学研究所 統合生理学研究センター センター長
関西電力医学研究所 統合生理学研究部 部長
神戸大学大学院医学研究科 システム生理学 客員教授

研究部概要

統合生理学研究部では、摂食、糖代謝、エネルギー代謝の調節機構を、末梢(食事、胃腸膵肝)—中枢連関の視点に立ち、
特に求心性迷走神経と脳の役割から解明することを目指しています。
さらに、この視点から、糖尿病、肥満、フレイルの成因を明らかにし、現在の治療の学術基盤の提出、新規治療の開発を目指しています。

研究テーマ

① 摂食・中枢性糖代謝調節機構の解明

求心性迷走神経による、末梢情報(食事、胃腸膵肝)の受容と脳(摂食・代謝中枢)への伝達機構の解明をめざします。
特に、インクレチン、インスリン、グルコース、グレリン、食品成分に注目して研究を進めています。

② 希少糖アルロースによる摂食・糖代謝調節と糖尿病・肥満・過食の改善

希少糖のD-Allulose(アルロース、プシコース)はゼロカロリー甘味糖であり、経口投与により、食事性や遺伝性のメタボ動
物の肥満・糖尿病・摂食リズム障害を改善します。その作用にGLP-1と求心性迷走神経が関与しており、さらなるメカニズム
の解明と代謝疾患改善への応用をめざします。

摂食リズム障害の改善、肥満・糖尿病の改善

図1。希少糖D-Allulose(アルロース)経口投与による摂食抑制、耐糖能向上と、メタボ動物への長期投与による肥満・糖尿
病・摂食リズム障害の改善

③ インクレチンの多様な作用とメカニズム

インクレチン関連薬の臨床成績から、GLP-1、GIPの多様な作用、新規作用が示唆されています。
それらの作用メカニズムを解析し、本研究所の臨床部門とも連携して新規作用と治療効果を明らかにします。

④ 食欲不振・フレイルの改善

高齢者のサルコペニア、フレイル(心身機能の低下)は大きな医学的・社会的問題になっています。
これらの上流に食欲不振があります。
漢方薬の人参養栄湯や食品成分による食欲不振・フレイルの改善の基礎〜臨床展開研究を行います。

業績

原著論文(英語)

  • Ito K, Dezaki K, Yoshida M, Yamada H, Miura R, Rita RS, Ookawara S, Tabei K, Kawakami M, Hara K, Morishita Y, Yada T, Kakei M.: Endogenous α2A-adrenoceptor-operated sympathoadrenergic tones attenuate insulin secretion via cAMP/TRPM2 signaling. Diabetes 66(3): 699-709, 2017.
  • Nakata M, Yamamoto S, Okada T, Yada T.: AAV-mediated IL-10 gene transfer counteracts inflammation in the hypothalamic arcuate nucleus and obesity induced by high-fat diet. Neuropeptides 62: 87-92, 2017.
  • Santoso P, Nakata M, Ueta Y, Yada T.: Suprachiasmatic vasopressin to paraventricular oxytocin neurocircuit in the hypothalamus relays light reception to inhibition of feeding behavior. Am J Physiol Endocrinol Metab. Feb 7, 2017. [Epub ahead of print]
  • Santoso P, Nakata M, Shiizaki K, Boyang Z, Parmila K, Otgon-Uul Z, Hashimoto K, Satoh T, Mori M, Kuro-O M, Yada T.: Fibroblast growth factor 21, assisted by elevated glucose, activates paraventricular nucleus NUCB2/Nesfatin-1 neurons to produce satiety under fed states. Scientific reports 7: 45819, 2017.
  • Suyama S, Lei W, Kubota N, Kadowaki T, Yada T.: Adiponectin at physiological level glucose-independently enhances inhibitory postsynaptic current onto NPY neurons in the hypothalamic arcuate nucleus. Neuropeptides 65: 1-9, 2017.
  • Sasanuma H, Nakata M, Kumari P, Nakae J, Yada T.: PDK1-FoxO1 pathway in AgRP neurons of arcuate nucleus promotes bone formation via GHRH-GH-IGF1 axis. Mol Metab. 6(5): 428-439, 2017.
  • Yoshii Y, Inoue T, Uemura Y, Iwasaki Y, Yada T, Nakabeppu Y, Noda M.: Complexity of stomach–brain interaction induced by molecular hydrogen in Parkinson’s disease model mice. Neurochem Res. 42(9): 2658-2665, 2017.
  • Iwasaki Y, Goswami C, Yada T.: Glucagon-like peptide-1 and insulin synergistically activate vagal afferent neurons. Neuropeptides 65: 77-82, 2017.
  • Suyama S, Ralevski A, Liu ZW, Dietrich MO, Yada T, Simonds SE, Cowley MA, Gao XB, Diano S, Horvath TL.: Plasticity of calcium-permeable AMPA glutamate receptors in Pro-opiomelanocortin neurons. Elife 6: e25755, 2017.
  • Loh K, Shi Y, Walters S, Bensellam M, Lee K, Dezaki K, Nakata M, Ip CK, Chan J, Gurzov E, Thomas H, Waibel M, Cantley J, Kay T, Yada T, Laybutt R, Grey S, Herzog H.: Inhibition of Y1 receptor signaling improves islet transplant outcome. Nature Communications 8(1): 490, 2017.
  • Ota M, Yoshida S, Nakata M, Yada T, Kunugi H.: The effects of adjunctive intranasal oxytocin in patients with schizophrenia. Postgrad Med. 130(1): 122-128, 2017.
  • Iwasaki Y, Sendo M, Dezaki K, Hira T, Sato T, Nakata M, Goswami C, Aoki R, Arai T, Kumari P, Hayakawa M, Masuda C, Okada T, Hara H, Drucker DJ, Yamada Y, Tokuda M, Yada T.: GLP-1 release and vagal afferent activation mediate the beneficial metabolic and chronotherapeutic effects of D-allulose. Nature Communications 9(1): 113, 2018.
  • Okamoto S, Sato T, Tateyama M, Kageyama H, Maejima Y, Nakata M, Hirako S, Matsuo T, Kyaw S, Shiuchi T, Toda C, Sedbazar U, Saito K, Asgar NF, Zhang B, Yokota S, Kobayashi K, Foufelle F, Ferré P, Nakazato M, Masuzaki H, Shioda S, Yada T, Kahn BB, Minokoshi Y.: Activation of AMPK-regulated CRH neurons in the PVH is sufficient and necessary to induce dietary preference for carbohydrate over fat. Cell Rep. 22(3): 706-721, 2018.
  • Ando A, Gantulga D, Nakata M, Maekawa F, Dezaki K, Ishibashi S, Yada T.: Weaning stage hyperglycemia induces glucose-insensitivity in arcuate POMC neurons and hyperphagia in type 2 diabetic GK rats. Neuropeptides 68:49-56, 2018.
  • Goswami C, Iwasaki Y, Yada T.: Short chain fatty acids suppress food intake by activating vagal afferent neurons. J Nutr Biochem. 57:130-135, 2018.
  • Meguro Y, Miyano K, Hirayama S, Yoshida Y, Ishibashi N, Ogino T, Fujii Y, Manabe S, Eto M, Nonaka M, Fujii H, Ueta Y, Narita M, Sata N, Yada T, Uezono Y. Neuropeptide oxytocin enhances μ opioid receptor signaling as a positive allosteric modulator. J Pharmacol Sci. S1347-8613(18)30065-3, 2018.
  • Kumari P, Nakata M, Zhang BY, Otgon-Uul Z, Yada T. GLP-1 receptor agonist liraglutide exerts central action to induce β-cell proliferation through medulla to vagal pathway in mice. Biochem Biophys Res Commun. 499(3):618-625, 2018.
  • Zhang B, Nakata M, Lu M, Nakae J, Okada T, Ogawa W, Yada T. Protective role of AgRP neuron’s PDK1 against salt-induced hypertension. Biochem Biophys Res Commun. 500(4):910-916, 2018.

総説(英語)

  • Katsurada K, Yada T.: Neural effects of gut- and brain-derived glucagon-like peptide-1 and its receptor agonist. J Diabetes Investig. Suppl 1: 64-69, 2016.
  • Kakei M, Yoshida M, Dezaki K, Ito K, Yamada H, Funazaki S, Kawakami M, Sugawara H, Yada T.: Glucose and GTP-binding protein- coupled receptor cooperatively regulate transient receptor potential-channels to stimulate insulin secretion. Endocr J. 63(10): 867-876, 2016.
  • Uchida K, Dezaki K, Yoneshiro T, Watanabe T, Yamazaki J, Saito M, Yada T, Tominaga M, Iwasaki Y.: Involvement of thermosensitive TRP channels in energy metabolism. J Physiol Sci. 67(5): 549-560, 2017.

総説(日本語)

  • 桂田健一、矢田俊彦:インクレチンの神経系を介した多様な作用.最新医学、 71(1), 37-43, 2016
  • 前川文彦、矢田俊彦:ストレスと肥満.Pharma Medica、34(5), 9-12, 2016
  • 山田祐一郎(司会)、矢田俊彦、中川淳:血糖コントロールに自律神経はどのように関与しているのか.(座談会
    )Diabetes Strategy、7(1), 5-17, 2017
  • 岩﨑有作、矢田俊彦:食関連ホルモンの求心性迷走神経を介した情報伝達による摂食調節機構.実験医学、35(6), 917-
    925, 2017
  • 矢田俊彦:オキシトシンでやせるのは本当ですか?Clinical Neuroscience、35(5), 629, 2017
  • 矢田俊彦:肥満と摂食―Obesity and feeding.肥満合併症の最新の知見第12回肥満と食欲中枢、肥満症治療学展望、13,12,2018

講演、学会招待講演(シンポジウムのみ記載)

  • 「摂食制御の理解から代謝疾患の治療へ」第94回日本生理学会大会 教育講演1、2017.3.28-30、浜松
  • 「GLP-1による糖尿病・肥満・過食改善~インスリンとの連携と迷走神経の関与~」Changing Diabetes in 坂戸(ノボノルディクスファーマ)2017.4.10、坂戸
  • 「グルカゴン、GLP-1、インスリンとそれらの協働作用による迷走神経活性化と食後機能調節」第5回北関東グルカゴン
    研究会(ノバルティスファーマ)基調講演、2017.6.3、東京
  • 「高齢者の食欲不振・フレイルへの研究戦略と人参養栄湯」第59回日本老年医学会学術集会ランチョンセミナー24(ク
    ラシエ)、2017.6.16、名古屋
  • 「GLP-1とインスリンの協働作用と迷走神経を介した情報発信:生理的・治療的意義」Scientific Exchange Meeting in
    Osaka(関西電力研究所、小野薬品、アストラゼネカ)特別講演、2017.7.20、大阪
  • 「食欲不振・フレイルのメカニズムと漢方の効果」第1回フレイル漢方薬理研究会学術集会、2017.7.29、大阪
  • 「食欲不振・フレイルのメカニズムと漢方の効果」第1回フレイル漢方薬理研究会学術集会、2017.9.2、東京
  • 「胃全摘による食欲不振と体重低下のメカニズムと漢方薬による改善」KANPO SURGICAL FORUM in秋田
    、2017.9.16、秋田
  • 「摂食リズム中枢“室傍核”による代謝・光情報の統合、その障害と肥満」創薬薬理フォーラム第25回シンポジウム(
    日本薬理学会)、2017.9.21-22、東京
  • 「GLP-1とインスリンの協働作用と迷走神経シグナリング:生理的・治療的意義」GLP-1 Scientific Up Date Meeting in 下野 Vol.4(ノボ ノルディクスファーマ)特別講演、2017.9.25、自治医科大学
  • 「人参養栄湯によるフレイル・食欲不振の改善~エビデンスからメカニズムへ~」漢方学術講演会(クラシエ)特別講
    演、2017.10.26、宇都宮
  • 「食欲不振・フレイルのメカニズムと漢方の効果」第22回日本心療内科学会総会・学術大会スポンサードセミナ
    ー、2017.11.11-12、鹿児島
  • 「人参養栄湯による食欲不振・精神的フレイル・サルコぺニアの改善」第3回千葉県精神科専門・認定薬剤師講習会(千
    葉県病院薬剤師会)、2017.11.26、千葉
  • 「摂食調節機構から肥満介入へ:オキシトシン、GLP-1と希少糖」産業医科大学第1生理学 大学院セミナ
    ー、2018.2.14、北九州
  • 「フレイルへの研究戦略:食欲不振改善と人参養栄湯」京都漢方基礎講座、2018.3.3、京都
  • 「糖代謝とエネルギー代謝の生理学」TARGET~糖尿病病態進展のフロンティアサイエンス~ 2018.5.13、東京
  • 「糖代謝関連のホルモンの情報発信における求心性迷走神経」第6回北関東グルカゴン研究会、2018.6.9、東京
  • 「視床下部AgRP/NPY 神経による摂食・成長の共促進作用と神経シグナリング」第44回東京成長ホルモン成長因子セ
    ミナー、2018.6.29、東京
  • 「フレイル・食欲不振と漢方薬による改善」自治医科大学公開講座、2018.6.30、栃木
  • Toshihiko Yada, Vagal Afferents and Hypothalamic mechanisms Regulating Feeding, Metabolism and Blood Pressure. 2018.7.24, University of Nebraska Medical Center
  • Toshihiko Yada, GLP-1 secretion and vagal afferent mediate anti-diabetes/obesity effects of rare sugar D-allulose. Asia Isslet Biology & Incretin Symposium, Soul, Korea, AUG 2-4 2018.

メンバー

部長 矢田俊彦
研究員 GOSWAMI CHAYON
研究員 CHACRABATI RAKHI
研究員 楊 怡飛
研究員 王 磊