糖尿病研究センター 先端糖尿病学研究部

部長     桑田 仁司
Director   Hitoshi Kuwata, MD, PhD

関西電力医学研究所 先端糖尿病学研究部 部長
関西電力病院 糖尿病・代謝・内分泌センター 医員

研究部概要

先端糖尿病学研究部は、糖尿病ならびに関連する代謝疾患の病態理解ならびに新規治療法につながるシーズの同定を目的として、メタボロミクスやプロテオミクスなどオミックス技術を従来からの生理学や細胞生物学に応用した基礎研究を協力に推進します。特に、膵β細胞研究に特化した先端的な基礎研究を企画・推進するほか、新たな診断法や治療法に転換する橋渡し研究を目指します。また、研究活動を通じて、博士研究者や大学院生、大学生を教育すると共に、膵β細胞研究を専門とする国内外の大学・研究機関と連携すると共に当該分野以外の研究機関や研究者と学際的な連携をはかることで、研究を推進していきます。

研究テーマ

①糖尿病や老化における膵β細胞内の代謝及びシグナル分子の網羅的解析による膵β細胞の機能や量を制御する代謝経路、シグナル経路の同定と解析

激増する糖尿病の大半を占める2型糖尿病の発症には、膵β細胞からのインスリン分泌障害と標的臓器におけるインスリン抵抗性が重要な役割を担います。日本人を含む東アジア人の2型糖尿病では、インスリン分泌能、特にブドウ糖や食事負荷後早期のインスリン分泌の障害の程度が、他民族と比較して大きいことから、過食や運動不足によりインスリン抵抗性が軽度増大するだけでも糖尿病発症にいたることが知られます。従って、日本人を含む東アジア人の糖尿病の予防や治療の新たな方法論を議論する上で、膵β細胞の機能や量を制御する分子メカニズムの解明は最重要課題とされます。

また、超高齢社会を迎えるわが国では高齢糖尿病患者の増加が予測される中、加齢に伴う膵β細胞の機能低下、細胞数減少が大きな問題とされています。しかるに、加齢が膵β細胞に及ぼすこれら影響の背景にある分子機構の全容は明らかでなく研究が急務です。本研究部では、糖尿病や老化における膵β細胞内の代謝及びシグナル分子を網羅的に解析することで、膵β細胞の機能や量を制御する代謝経路、シグナル経路の同定を試みます。また、従来からの実験系に加え、膵β細胞シミュレーションや分子イメージングを含めた様々な実験系を活用して新規治療法につながるシーズの解析を行っていきます。

②インクレチンを分泌制御機能に関する研究

栄養素によるインクレチン分泌制御機能の分子メカニズムは依然大部分が不明です。当研究部では、栄養素による刺激の順番がインクレチン分泌に大きく影響することを予備的に見出していますが、メタボロミクスやプロテオミクス、トランスクリプト―ムなどのオミックス技術を駆使することで、栄養素によるインクレチン分泌制御機構を分子レベルで明らかにし、インクレチン分泌を促進する創薬標的の同定を目指します。本研究成果は、インクレチン分泌促進を基軸に生活習慣病の発症予防や重症化抑制につながる治療法の開発に貢献することが期待されます。また、個別の栄養素に対するインクレチン分泌応答に必須の分子や代謝経路が報告されてきましたが、これら知見に基づき、数理的シミュレーションを行うことで、個別の栄養素に対するインクレチン分泌応答を検証すると共に、食事に含まれる様々な栄養素の集合体に対するインクレチン分泌応答を検討し、栄養素に対するインクレチン分泌応答機構の全容理解さらには、インクレチンを標的とした創薬を目指します。

 

最近の代表的な論文

著者 論文題目
Yabe D, Eto T, Shiramoto M, Irie S, Murotani K, Seino Yus, Kuwata H, Kurose T, Seino S, Ahren B, Seino Y. Effects of DPP-4 inhibitor linagliptin and GLP-1 receptor agonist liraglutide on physiological response to hypoglycemia in Japanese subjects with type 2 diabetes: a randomized, open-label, 2 arm parallel comparative, exploratory trial.
Kuwata H, Iwasaki M, Shimizu S, Minami K, Maeda H, Seino S, Nakada K, Nosaka C, Murotani K, Kurose T, Seino Y, Yabe D Meal sequence and glucose excursion, gastric emptying and incretin secretion in type 2 diabetes: A randomized, controlled cross-over, exploratory trial.
Kuwata H, Okamoto S, Seino Yus, Murotani K, Tatsuoka H, Usui R, Hamamoto Y, Kurose T, Seino Yut, Yabe D Relationship between deterioration of HbA1c-lowering effects in DPP-4 inhibitor monotherapy and dietary habits: Retrospective analysis of Japanese individuals with type 2 diabetes
Yabe D, Seino Y, Fukushima M, Seino S Beta-cell dysfunction versus insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes in East Asians

 

2018年度業績

原著論文(英語/日本語)

著者 タイトル 掲載誌名
掲載号等・掲載年
Tura A,Bizzotto R, Yamada Y, Seino Y, Pacini G, Ahrén B "Increased insulin clearance in mice with double deletion of glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulinotropic." polypeptide receptors. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
(2018) 1;314(5):R639-R646
Tura A,Pacini G, Yamada Y, Seino Y, Ahrén B. "Glucagon and insulin secretion, insulin clearance, and fasting glucose in GIP receptor and GLP-1 receptor knockout mice." Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.
(2019) 1;316(1):R27-R37
Ussher JR,Campbell JE, Mulvihill EE, Baggio LL, Bates HE, McLean BA, Gopal K, Capozzi M, Yusta B, Cao X, Ali S, Kim M, Kabir MG, Seino Y, Suzuki J, Drucker DJ "Inactivation of the Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Receptor Improves Outcomes following Experimental Myocardial Infarction." Cell Metab.
(2018) 6;27(2):450-460
Samukawa Y,Haneda M, Seino Y, Sasaki T, Fukatsu A, Kubo Y, Sato Y, Sakai S "Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Luseogliflozin, a Selective SGLT2 Inhibitor, in Japanese Patients With Type 2 Diabetes." With Mild to Severe Renal Impairment. Clin Pharmacol Drug Dev.
(2018) 7(8):820-828
Seino Y,Sasaki T, Fukatsu A, Imazeki H, Ochiai H, Sakai S "Efficacy and safety of luseogliflozin added to insulin therapy in Japanese patients with type 2 diabetes: a multicenter, 52-week, clinical study with a 16-week, double-blind period and a 36-week, open-label period." Curr Med Res Opin.
(2018) 34(6):981-994
Lim LL,Lau ESH, Kong APS, Davies MJ, Levitt NS, Eliasson B, Aguilar-Salinas CA, Ning G, Seino Y, So WY, McGill M, Ogle GD, Orchard TJ, Clarke P, Holman RR, Gregg EW, Gagliardino JJ, Chan JCN "Aspects of Multicomponent Integrated Care Promote Sustained Improvement in Surrogate Clinical Outcomes: A Systematic Review and Meta-analysis." Diabetes Care.
(2018) 41(6):1312-1320
Mori Y,Kushima H, Koshibu M, Saito T, Hiromura M, Kohashi K, Terasaki M, Seino Y, Yamada Y, Hirano T "Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide Suppresses Peripheral Arterial Remodeling in Male Mice." Endocrinology.
(2018) 1;159(7):2717-2732
Rodbard HW,Bellary S, Hramiak I, Seino Y, Silver R, Damgaard LH, Nayak G, Zacho J, Aroda VR "GREATER COMBINED REDUCTIONS IN HBA1C ≥1.0% AND WEIGHT ≥5.0% WITH SEMAGLUTIDE VS COMPARATORS IN TYPE 2 DIABETES." Endocr Pract.
(2019) in press:
Liu Y, Harashima SI, Wang Y, Suzuki K, Tokumoto S, Usui R, Tatsuoka H, Tanaka D, Yabe D, Harada N, Hayashi Y, Inagaki N. "Sphingosine kinase 1-interacting protein is a dual regulator of insulin and incretin secretion." FASEB Journal 
(2019) in press
Sugawa T, Murakami T, Yabe D, Kashima R, Tatsumi M, Ooshima S, Joo E, Wada K, Yoshizawa A, Masui T, Nakamoto Y, Yamauchi Y, Kodama Y, Iemura Y, Ogura M, Yasoda A, Inagaki N. "Hypoglycemia Unawareness in Insulinoma revealed with Flash Glucose Monitoring." Internal Medicine
(2018) 7(23):3407-3412 
Sano M,Chen S, Imazeki H, Ochiai H, Seino Y "Changes in heart rate in patients with type 2 diabetes mellitus after treatment with luseogliflozin: Subanalysis of placebo-controlled, double-blind clinical trials." J Diabetes Investig.
(2018) 9(3):638-641
Usui R,Sakuramachi Y, Seino Y, Murotani K, Kuwata H, Tatsuoka H, Hamamoto Y, Kurose T, Seino Y, Yabe D "Retrospective analysis of liraglutide and basal insulin combination therapy in Japanese type 2 diabetes patients: The association between remaining β-cell function and the achievement of the glycated hemoglobin target 1 year after initiation." J Diabetes Investig.
(2018) 9(4):822-830
Kiyosue A,Seino Y, Nishijima K, Bosch-Traberg H, Kaku K "Safety and efficacy of the combination of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist liraglutide with an oral antidiabetic drug in Japanese patients with type 2 diabetes: Post-hoc analysis of a randomized, 52-week, open-label, parallel-group trial." J Diabetes Investig.
(2018) 9(4):831-839
Kaneko S,Nishijima K, Bosch-Traberg H, Kaku K, Seino Y "Efficacy and safety of adding liraglutide to existing insulin regimens in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus: A post-hoc analysis of a phase 3 randomized clinical trial." J Diabetes Investig.
(2018) 9(4):840-849
Kuwata H,Okamoto S, Seino Y, Murotani K, Tatsuoka H, Usui R, Hamamoto Y, Kurose T, Seino Y, Yabe D "Relationship between deterioration of glycated hemoglobin-lowering effects in dipeptidyl peptidase-4 inhibitor monotherapy and dietary habits: Retrospective analysis of Japanese individuals with type 2 diabetes." J Diabetes Investig.
(2018) 9(5):1153-1158
Tanaka N,Yabe D, Murotani K, Ueno S, Kuwata H, Hamamoto Y, Kurose T, Takahashi N, Akashi T, Matsuoka T, Osonoi T, Minami M, Shimono D, Seino Y, Positive SMBG Study Group Investigators.  "Mental distress and health-related quality of life among type 1 and type 2 diabetes patients using self-monitoring of blood glucose: A cross-sectional questionnaire study in Japan." J Diabetes Investig.
(2018) 9(5):1203-1211
Hasegawa T,Komagata M, Hamasaki A, Harada N, Seino Y, Inagaki N "Solid-phase extraction treatment is required for measurement of active glucagon-like peptide-1 by enzyme-linked immunosorbent assay kit affected by heterophilic antibodies." J Diabetes Investig.
(2019) 10(2):302-308
Yabe D,Yasui A, Ji L, Lee MK, Ma RCW, Chang TJ, Okamura T, Zeller C, Kaspers S, Lee J, Kohler S, Seino Y "Safety and tolerability of empagliflozin in East Asian patients with type 2 diabetes: Pooled analysis of phase I-III clinical trials." J Diabetes Investig.
(2019) 10(2):418-428
Usui R,Yabe D, Seino Y "Twincretin as a potential therapeutic for the management of type 2 diabetes with obesity." J Diabetes Investig.
(2019) in press:
Hirasawa Y,Matsuki R, Ebisu T, Kurose T, Hamamoto Y, Seino Y "Evaluation of skeletal muscle mass indices, assessed by bioelectrical impedance, as indicators of insulin resistance in patients with type 2 diabetes." J Phys Ther Sci.
(2019) 31(2):190-194
Fujimoto K,Shibayama Y, Yamaguchi E, Okamura E, Tokumoto S, Honjo S, Hamasaki A, Hamamoto Y "Glucose excursions and hypoglycemia in patients with type 2 diabetes treated with mitiglinide/voglibose versus glimepiride: A randomized cross-over trial." J World Diabetes.
(2018) 10(8):675-682
Goswami C,Dezaki K, Wang L, Inui A, Seino Y, Yada T "Ninjin-yoeito activates ghrelin-responsive and unresponsive NPY neurons in the arcuate nucleus and counteracts cisplatin-induced anorexia." Neuropeptides.
(2019) 75:58-64
Etoh H, Takasaki M, Sato H, Teramura S, Shimizu S, Yabe D, Fujimoto Y, Seino Y. "A novel ultrasonography measurement of internal carotid artery stenosis: Comparison with the North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial angiographic method" Neurosonology
 (2018) 31 (1): 1-6

 

総説(英語)

著者 タイトル 掲載誌名
掲載号等・掲載年
Kieffer T, Woltjen J, Osafune K, Yabe D, Inagaki N. Beta cell replacement strategies for diabetes. Journal of Diabetes Investigation
(2018) 9(3):457-463.
Usui R, Yabe D, Seino Y. Twincretin as a potential therapeutic for the management of type 2 diabetes with obesity. Journal of Diabetes Investigation
(2019) in press

 

総説(日本語)

著者 タイトル 掲載誌名
掲載号等・掲載年
後藤久典、臼井亮太、矢部大介 「GLP-1受容体作動薬の心血管・腎イベントリスクに対する効果」 糖尿病の最新治療
10(2): 92-98, 2019 
矢部大介、稲垣暢也 「差分解説 代謝内分泌・糖尿病 透析阻止に向けた糖尿病性腎症重症化予防プログラムの全国均てん化」 日本医事新報
10(2): 92-98, 2019 
上野慎士、渡邊好胤、窪田創大、岡本紗季、櫻町惟、岡村香織、藤原周一、桑田仁司、表孝徳、田中永昭、浜本芳之、黒瀬健、清野裕 「著明な血糖変動を契機にインスリン抗体陽性が判明し、経時的変化を追跡し得た1例」 Diabetes journal
46(4): 159-164、2018
平沢良和、松木良介、惠飛須俊彦、黒瀬健 「女性2型糖尿病患者の上下肢・体幹筋量とインスリン抵抗性の関連」 理学療法科学
 33(3): 519-522、2018

 

学会(海外)招待講演、シンポジウムのみ記載

会名称 発表テーマ 発表者
日時 場所
Asia Islet Biology & Incretin Symposium “Macro Nutrients and Long-term Glucose-lowering Effects of DPP-4 Inhibitors in Individuals With Type 2 Diabetes” Yabe D, Kuwata H, Seino Y.
August 2-4, 2018 Seoul, Korea
Asia Pacific Society of Cardiology Congress 2018 Symposium “Diabetes patients with coronary heart disease: Target and Drug? Diabetes specialist’s perspectives” Yabe D
May 19,2018 Taipei, Taiwan
Asia Pacific Society of Cardiology Congress 2018 Symposium  “Keynote: Cardiovascular Effects of Anti-diabetes Drugs: Focusing upon East Asians” Yabe D
May 19,2018 Taipei, Taiwan
Asia Pacific Society of Cardiology Congress 2018 Symposium  “Current status of type 2 diabetes in Japan” Yabe D
May 19,2018 Taipei, Taiwan
Diabetes Preventing the Preventables 2018 Lecture “Meal sequence, incretin secretion and glycemic control” Yabe D
May 6,2018 Hong Kong
Taipei Diabetes Society Congress, Symposium ”Management of DKD with or without cardiovascular disease” Yabe D
 March 30, 2019 Taipei, Taiwan,

 

学会(国内)招待講演、シンポジウムのみ記載

会名称 発表テーマ 発表者
日時 場所
第61回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム “慣習的に摂取する食事内容と糖尿病治療薬の効果”  矢部大介、桑田仁司、清野裕
2018年5月24-26日 東京
第61回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム  “内因性GLP-1による迷走神経シグナリングと糖尿病・肥満・摂食リズム障害の改善” 矢田俊彦、岩崎有作、徳田雅明、矢部大介、清野裕
2018年5月24-26日 東京
第68回日本体質医学会総会 教育講演 “高齢者糖尿病の薬物療法”  矢部大介
2018年9月3日 横浜
第56回日本糖尿病学会九州地方会 シンポジウム “日本糖尿病協会を知る:「調査研究」、「国際交流」の現状と今後の展望”  矢部大介
2018年10月12-13日 福岡
第55回日本糖尿病学会近畿地方会 「GLP-1受容体作動薬による減量効果」 清野裕
2018年10月27日 神戸

 

受賞

団体名 表彰名 受賞者
検討」第61回日本糖尿病学会年次学術集会 医療スタッフ優秀演題賞 松木良介、平沢良和,恵飛須俊彦,黒瀬健,清野裕
第22回日本病態栄養学会 年次学術集会レシピコンテスト最優秀賞 関西電力病院

 

メンバー

部長 桑田 仁司
上級特別研究員 山崎 裕自
特別研究員 田中 永昭
特別研究員 松木 良介
研究員 平澤 良和
研究員 茂山 翔太
特別研究員 清水 忍
特別研究員 江藤 博昭
上級特別研究員 遠藤 隆之
特別研究員 坂口 真由香
研究員 岡本 紗希
研究員 和泉 清拓
研究員 窪田 創大
研究員 原口 卓也
特別研究員 中谷 晋
特別研究員 松原 実穂
研究員 山口 裕子
研究員 真壁 昇
研究員 森口 由香
糖尿病研究センター長
(兼)糖尿病地域医療推進センター 部長
黒瀬 健