糖尿病研究センター 先端糖尿病研究部
部長 桑田 仁司
Director Hitoshi Kuwata, MD, PhD
関西電力医学研究所 先端糖尿病研究部 部長
関西電力病院 糖尿病・内分泌代謝センター 医長
研究部概要
先端糖尿病研究部は、糖尿病ならびに関連する代謝疾患の病態理解ならびに新規治療法につながるシーズの同定を目的として、メタボロミクスやプロテオミクスなどオミックス技術を従来からの生理学や細胞生物学に応用した基礎研究を協力に推進します。特に、膵β細胞研究に特化した先端的な基礎研究を企画・推進するほか、新たな診断法や治療法に転換する橋渡し研究を目指します。また、研究活動を通じて、博士研究者や大学院生、大学生を教育すると共に、膵β細胞研究を専門とする国内外の大学・研究機関と連携すると共に当該分野以外の研究機関や研究者と学際的な連携をはかることで、研究を推進していきます。
研究テーマ
①糖尿病や老化における膵β細胞内の代謝及びシグナル分子の網羅的解析による膵β細胞の機能や量を制御する代謝経路、シグナル経路の同定と解析
激増する糖尿病の大半を占める２型糖尿病の発症には、膵β細胞からのインスリン分泌障害と標的臓器におけるインスリン抵抗性が重要な役割を担います。日本人を含む東アジア人の２型糖尿病では、インスリン分泌能、特にブドウ糖や食事負荷後早期のインスリン分泌の障害の程度が、他民族と比較して大きいことから、過食や運動不足によりインスリン抵抗性が軽度増大するだけでも糖尿病発症にいたることが知られます。従って、日本人を含む東アジア人の糖尿病の予防や治療の新たな方法論を議論する上で、膵β細胞の機能や量を制御する分子メカニズムの解明は最重要課題とされます。
また、超高齢社会を迎えるわが国では高齢糖尿病患者の増加が予測される中、加齢に伴う膵β細胞の機能低下、細胞数減少が大きな問題とされています。しかるに、加齢が膵β細胞に及ぼすこれら影響の背景にある分子機構の全容は明らかでなく研究が急務です。本研究部では、糖尿病や老化における膵β細胞内の代謝及びシグナル分子を網羅的に解析することで、膵β細胞の機能や量を制御する代謝経路、シグナル経路の同定を試みます。また、従来からの実験系に加え、膵β細胞シミュレーションや分子イメージングを含めた様々な実験系を活用して新規治療法につながるシーズの解析を行っていきます。
②インクレチンを分泌制御機能に関する研究
栄養素によるインクレチン分泌制御機能の分子メカニズムは依然大部分が不明です。当研究部では、栄養素による刺激の順番がインクレチン分泌に大きく影響することを予備的に見出していますが、メタボロミクスやプロテオミクス、トランスクリプト―ムなどのオミックス技術を駆使することで、栄養素によるインクレチン分泌制御機構を分子レベルで明らかにし、インクレチン分泌を促進する創薬標的の同定を目指します。本研究成果は、インクレチン分泌促進を基軸に生活習慣病の発症予防や重症化抑制につながる治療法の開発に貢献することが期待されます。また、個別の栄養素に対するインクレチン分泌応答に必須の分子や代謝経路が報告されてきましたが、これら知見に基づき、数理的シミュレーションを行うことで、個別の栄養素に対するインクレチン分泌応答を検証すると共に、食事に含まれる様々な栄養素の集合体に対するインクレチン分泌応答を検討し、栄養素に対するインクレチン分泌応答機構の全容理解さらには、インクレチンを標的とした創薬を目指します。
③各種ホルモンの解析
ホルモンに関係する病気はその時点でのホルモン必要量に対して、ホルモン量が過剰か過少かのどちらかとなりますが、いずれにせよ、病態生理の理解とその治療にはホルモンの測定が絶対的に必要です。しかしながら、血中においてきわめて微量しか存在しないホルモンの測定は極めて困難です。一般的にはバイオアッセイやイムノアッセイによって測定されますがその手法を用いてもなお、結果が不安定であったり、時間を要することが多く、活発なホルモン研究のためには正確かつ迅速な測定が望まれます。
我々は、各種ホルモンの研究を活発かつフットワークよく行うために、ホルモンを研究室内で測定することとし、現在安定的に、かつ迅速・正確に測定できるようになっております。この手法を利用し、当研究室はもちろん、他の研究室からの測定依頼や共同研究も複数実施しており（測定を依頼される場合は当研究室までご連絡ください）、今後さらに活発なホルモン研究を行います。
最近の代表的な論文
| 著者 | タイトル |
| Kuwata H, Yabe D, Murotani K, Fujiwara Y, Haraguchi T, Kubota S, Kubota-Okamoto S, Usui R, Ishitobi M, Yamazaki Y, Hamamoto Y, Kurose T, Seino Y, Yamada Y, Seino Y. |
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on secretions of insulin and glucagon and gastric emptying in Japanese individuals with type 2 diabetes: A prospective, observational study. Journal of Diabetes Investigation (2021) 12(12):2162-2171 doi: 10.1111/jdi.13598. |
| Yabe D, Nakamura J, Kaneto H, Deenadayalan S, Navarria A, Gislum M, Inagaki N, for the PIONEER 10 Investigators. |
Safety and efficacy of oral semaglutide versus dulaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes (PIONEER 10): a multicentre, open-label, randomised, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol (2020) 8(5):392-406 |
| Tokumoto S, Yabe D, Tatsuoka H, Usui R, Fauzi M, Botagarova A, Goto H, Herrera PL, Ogura M, Inagaki N. | Generation and characterization of a novel mouse model that allows spatiotemporal quantification of pancreatic β-cell proliferation. Diabetes. (2020) 69(11):2340-2351. |
| Tatsuoka H, Sakamoto S, Yabe D, Kabai R, Kato U, Okumura T, Botagarova A, Tokumoto S, Usui R, Ogura M, Nagashima K, Mukai E, Fujitani Y, Watanabe A, Inagaki N. |
Single-cell Transcriptome Analysis Dissects the Replicating Process of Pancreatic Beta Cells in Partial Pancreatectomy Model. iScience (2020) 23(12):101774. |
| Usui R, Yabe D, Fauzi M, Goto H, Botagarova A, Tokumoto S, Tatsuoka H, Tahara Y, Kobayashi S, Manabe T, Baba Y, Kurosaki T, Herrera PL, Ogura M, Nagashima K, Inagaki N. |
GPR40 activation initiates store operated Ca2+ entry and potentiates insulin secretion via the IP3R1/STIM1/Orai1 pathway in pancreatic β-cells. Sci Rep. (2019) 9(1):15562. |
| Yabe D, Kuwata H, Fujiwara Y, Sakaguchi M, Moyama S, Makabe N, Murotani K, Asano H, Ito S, Mishima H, Takase H, Ota N, Seino Y, Hamamoto Y, Kurose T, Seino Y. |
Dietary instructions focusing on meal-sequence and nutritional balance for prediabetes subjects: An exploratory, cluster-randomized, prospective, open-label, clinical trial. J Diabetes Complications (2019) ;33(12):107450 |
| Hamamoto Y. | The COVID-19 world – Are we there yet? |
| Tanaka N, Hamamoto Y, Kurotobi Y, Yamasaki Y, Nakatani S, Matsubara M, Haraguchi T, Yamaguchi Y, Izumi K, Fujita Y, Kuwata H, Hyo T, Yamada Y, Kurose T, Seino Y. |
Lifestyle changes as a result of COVID-19 containment measures: Bodyweight and glycemic control in patients with diabetes in the Japanese declaration of a state of emergency. |
2021年度業績
原著論文（英語/日本語）
| 著者 | タイトル | 掲載誌名 |
| 掲載号等・掲載年 | ||
| Yermek R, Wang L, Kaneko K, Han W, Seino Y, Yabe D, Yada T. | D-Allulose cooperates with glucagon-like peptide-1 and activates proopiomelanocortin neurons in the arcuate nucleus and central injection inhibits feeding in mice. |
Biochemical and Biophysical Research Communications. |
| in press | ||
| Sakai M, Takao K, Kato T, Ito K, Kubota S, Hirose T, Liu Y, Mizuno M, Hirota T, Suwa T, Horikawa Y, YabeD. |
Graves’ disease after administration of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) vaccine in a type 1 diabetes patient: a case report. |
Internal Medicine |
| in press | ||
| Yabe D, Yamamoto F, Lund S, Okamura T, Kadowaki T. | Long-term safety and effectiveness of linagliptin by baseline body mass index in Japanese patients with type 2 diabetes: a 3-year post-marketing surveillance study. |
Expert Opinion in Drug Safety |
| in press | ||
| Yabe D, Yamada Y, Kaku K, Nishida T, Sato T, Seino Y. | The efficacy and safety of once-weekly semaglutide in Japanese subjects with type 2 diabetes by baseline age and body mass index. |
Journal of Diabetes Investigation |
| in press | ||
| Yabe D, Deenadayalan S, Horio H, Kaneto H, Jensen TB, Terauchi Y, Yamada Y, Inagaki N. | Efficacy and safety of oral semaglutide in Japanese patients with type 2 diabetes: A subgroup analysis by baseline variables in the PIONEER 9 and PIONEER 10 trials. |
Journal of Diabetes Investigation |
| in press | ||
| Tsukada D, Iizuka K, Takao K, Liu Y, Kubota So, Okamoto-Kubota S, Sakurai T, Imaizumi T, Sakai M, Kato T, Mizuno M, Hirota T, Suwa T, Horikawa Y, Yamamoto M, Kubota Su, YabeD. |
A case of Graves’ disease with thymic hyperplasia: response of thyroid function, thyrotropin receptor autoantibody, and thymic size to thiamazole treatment. |
Internal Medicine |
| in press | ||
| Nomura N, Iizuka K, Goshima E, Hosomichi K, Tajima A, Kubota S, Liu Y, Takao K, Kato T, Mizuno M, Hirota T, Suwa T, Horikawa Y, Yabe D. |
Glucokinase-maturity onset diabetes mellitus in the young suggested by factory-calibrated glucose monitoring data: A case report. |
Endocrine Journal |
| in press | ||
| Sheu WHH, Seino Y, Tan ECH, Yabe D, Ha KH, Nangaku M, Chung WJ, Node K, Yasui A , Lei WY, Lee S, Ustyugova A, Klement R, Deruaz-Luyet A, Kyaw MH, Kim DJ on behalf of the EMPRISE East Asia study group. |
Healthcare resource utilization in patients treated with empagliflozin in East Asia. | Journal of Diabetes Investigation |
| in press | ||
| Ueno S, Seino Y, Hidaka S, Maekawa R, Takano Y, Yamamoto M, Hori M, Yokota K, Masuda A, Himeno T, Tsunekawa S, Kamiya H, Nakamura J, Kuwata H, Fujisawa H, Shibata M, Takayanagi T, Sugimura Y, Yabe D, Hayashi Y, Suzuki A. |
Glucagon is essential for the homeostasis of amino acid metabolism in response to increased protein intake. |
Nutrients |
| (2022) 14(5):975 | ||
| Yoshiji S, Horikawa Y, Kubota S, Enya M, Iwasaki Y, Keidai Y, Aizawa-Abe M, Iwasaki K, Honjo S, Hosomichi K, Yabe D, Hamasaki A. |
First Japanese Family With PDX1-MODY (MODY4): A Novel PDX1 Frameshift Mutation, Clinical Characteristics, and Implications. |
Journal of the Endocrine Society |
| (2021); 6(1):bvab159 | ||
| Kanasaki K, Qub S, Yamamoto F, Schepers C, Simõese RS, Yabe D, Ji L. | Safety and tolerability of linagliptin in Asians with type 2 diabetes: a pooled analysis of 4457 patients from 21 randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials. |
Expert Opinion in Drug Safety |
| (2021) 10:1-10 | ||
| Yamada Y, Yabe D, Hertz CL, Horio H, Nakamura J, Nielsen AM, Seino Y. | Efficacy and safety of oral semaglutide by baseline age in Japanese patients with type 2 diabetes: A subgroup analysis of the PIONEER 9 and 10 Japan trials. |
Diabetes, Obesity and Metabolism |
| (2021) 24(2):321-326. | ||
| Iizuka K, Baxter M, Watanabe D, Yabe D. | Benefit of Insulin Glargine/Lixisenatide for Reducing Residual Hyperglycaemia in Japan: Post-Hoc Analysis of the LixiLan JP-O2 Trial. |
Diabetes, Obesity and Metabolism |
| (2021) 23(12):2795-2803. | ||
| Ueba Y, Murakami T, Yamamoto T, Kuroe A, Yamasaki M, Kaneda D, Otani D, Kiyobayashi S, Ikeda K, Yabe D, Ogura M, Inagaki N. |
VSRAD utility as a screening tool for unrecognized cognitive dysfunction of elderly patients in diabetic outpatient clinics: Multi-center retrospective exploratory study. |
Journal of Diabetes Investigation |
| (2021) 13(1):177-184. | ||
| Tanaka N, Yabe D, Murotani K, Yamaguchi Y, Fujita Y, Kubota S, Nakashima-Yasuda R, Kubota-Okamoto S, Ueno S, Yamazaki Y, Kuwata H, Watanabe K, Hyo T, Hamamoto Y, Kurose T, Higashiyama H, Seino Y, Yamada Y, Seino Y. |
Effects of physician’s diabetes self-management education using JADEC Diabetes Education Card System Program and SMBG readings analyzer in individuals with type 2 diabetes: An exploratory, open-labeled, prospective randomized clinical trial. |
Journal of Diabetes Investigation |
| (2021) 12(12):2221-2231. | ||
| Kuwata H, Yabe D, Murotani K, Fujiwara Y, Haraguchi T, Kubota S, Kubota-Okamoto S, Usui R, Ishitobi M, Yamazaki Y, Hamamoto Y, Kurose T, Seino Y, Yamada Y, Seino Y. |
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on secretions of insulin and glucagon and gastric emptying in Japanese individuals with type 2 diabetes: A prospective, observational study. |
Journal of Diabetes Investigation |
| (2021) 12(12):2162-2171 | ||
| Tominari S, Yasuda M, Kato T, Sakai M, Kubota S, Nonomura K, Hirose T, Takao K, Liu Y, Mizuno M, Hirota T, Iizuka K, Suwa T, Horikawa Y, Yabe D. |
Hypoglycemic coma in an elderly adult switched from twice daily vildagliptin to once daily glimepiride to improve drug adherence. |
Diabetology International |
| (2021) 13(1):295-299. | ||
| Yabe D, Iizuka K, Baxter M, Watanabe D, Kaneto H. | iGlarLixi reduces residual hyperglycemia in Japanese patients with type 2 diabetes uncontrolled on basal insulin: A post-hoc analysis of the LixiLan JP-L trial. |
Journal of Diabetes Investigation |
| (2021) 12(11):1992-2001. | ||
| Yabe D, Shiki K, Suzaki K, Meinicke T, Kotobuk Y, Nishida K, Clark D, Yasui A, Seino Y. | Rationale and design of the EMPA-ELDERLY trial: a randomised, double-blind, placebo-controlled, 52-week clinical trial of the efficacy and safety of the sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor empagliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes. |
BMJ Open |
| (2021) 11(4):e045844. | ||
| Fujiwara Y, Yamane S, Harada N, Ikeguchi E, Usui R, Nakamura T, Iwasaki K, Suzuki K, Yabe D, Hayashi Y, Inagaki N. |
Carbonic anhydrase 8 (Car8) negatively regulates GLP-1 secretion from enteroendocrine cells in response to long-chain fatty acids. |
American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology |
| (2021) 320(4):G617-G626. | ||
| Nonoyama Y, Yamamoto M, Oba S, Horikawa Y, Nagata C, Yabe D, Takeda J; Gifu Diabetes Study Group. |
Effect of hypertriglyceridemia in dyslipidemia-induced impaired glucose tolerance and sex differences in dietary features associated with hypertriglyceridemia among the Japanese population: The Gifu Diabetes Study. |
Journal of Diabetes Investigation |
| (2021) 12(5):771-780 | ||
| Tanaka N, Yabe D, Murotani K, Yamaguchi Y, Fujita Y, Kubota S, Nakashima-Yasuda R, Kubota-Okamoto S, Ueno S, Yamazaki Y, Kuwata H, Watanabe K, Hyo T, Hamamoto Y, Kurose T, Higashiyama H, Seino Y, Yamada Y, Seino Y. |
Effects of physician’s diabetes self-management education using Japan Association of Diabetes Education and Care Diabetes Education Card System Program and a self-monitoring of blood glucose readings analyzer in individuals with type 2 diabetes: An exploratory, open-labeled, prospective randomized clinical trial. |
Journal of Diabetes Investigation |
| 2021;12(12):2221-2231. | ||
| Tanaka N, Hamamoto Y, Kurotobi Y, Yamasaki Y, Nakatani S, Matsubara M, Haraguchi T, Yamaguchi Y, Izumi K, Fujita Y, Kuwata H, Hyo T, Yamada Y, Kurose T, Seino Y. |
Lifestyle changes as a result of COVID-19 containment measures: Bodyweight and glycemic control in patients with diabetes in the Japanese declaration of a state of emergency. |
Journal of Diabetes Investigation |
| 2021;12(9):1718-1722. | ||
| Kuwata H, Yabe D, Murotani K, Fujiwara Y, Haraguchi T, Kubota S, Kubota-Okamoto S, Usui R, Ishitobi M, Yamazaki Y, Hamamoto Y, Kurose T, Seino Y, Yamada Y, Seino Y. |
Effects of glucagon-like peptide-1 receptor agonists on secretions of insulin and glucagon and gastric emptying in Japanese individuals with type 2 diabetes: A prospective, observational study. |
Journal of Diabetes Investigation |
| 2021;12(12):2162-2171. |
総説（英語）
| 著者 | タイトル | 掲載誌名 |
| 掲載号等・掲載年 | ||
| Murakami T, Yabe D, Inagaki N. | Unmet needs in current clinical practice for insulinoma: lessons from nationwide studies in Japan. |
Journal of Diabetes Investigation |
| (2021) 13(3):429-431. | ||
| Kubota S, Yabe D. | Elevation of fasting GLP-1 levels in child and adolescent obesity: Friend or foe? | Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism |
| (2021) 106(9): e3778-e3780 | ||
| Hamamoto Y. | The COVID-19 world – Are we there yet? | Journal of Diabetes Investigation |
| 2021;12(7):1125-1127. |
学会（海外）招待講演、シンポジウムのみ記載
| 会名称 | 発表テーマ | 発表者 | |
| 日程 | 場所 | ||
| Central Asian Diabetes Forum “Diabetes: from monitoring to management” | Exploring Diversity of Diabetes in Asia; Science-Navigated Care and Education | Daisuke Yabe | |
| 2021.11.1 | Tashikent | ||
| 57th EASD Annual Meeting | Medical nutrition therapy for individuals with diabetes in east Asia | Daisuke Yabe | |
| 2021.9.29 | Virtual | ||
| Ulaanbaatar International Congress of Endocrinology Diabetes 2021 | AASD Contributions on research and training | Daisuke Yabe | |
| 2021.9.26 | Virtual | ||
| 2021 TADE Annual Meeting | Time is important: The future of early glycemic control in Asia T2DM patients | Daisuke Yabe | |
| 2021.7.3 | Virtual | ||
| 2021 TADE Annual Meeting | It’s time to treat: Focus on beta cell function preservation | Daisuke Yabe | |
| 2021.7.3 | Virtual | ||
| KDA-Asia Pacific region Webinar on the Recent Treatment of Diabetes 2021 | MOA of SGLT2 inhibitor in the Aspect of Cardio-Renal-Metabolic (CRM) Benefit | Daisuke Yabe | |
| 2021.4.26 | Virtual | ||
学会（国内）招待講演、シンポジウムのみ記載
| 会名称 | 発表テーマ | 発表者 | |
| 日程 | 場所 | ||
| 第56回糖尿病学の進歩 シンポジウム | チーム医療の発展と糖尿病協会の取り組み | 矢部 大介 | |
| 2022.2.25-3.14 | オンライン | ||
| 第56回糖尿病学の進歩 教育講演 | 食事療法の理論と実践 | 矢部 大介 | |
| 2022.2.25-3.14 | オンライン | ||
| 第31回日臨床内分泌代謝Update 教育講演 | インクレチンに関する最近の知見 | 矢部 大介 | |
| 2021.11.27 | 大阪/ハイブリッド | ||
| 第81回日本内科学会東海支部生涯教育講演会 教育講演 | 糖尿病診療アップデート2021 | 矢部 大介 | |
| 2021.10.31 | オンライン | ||
| 第27回日本糖尿病眼学会総会/第36回日本糖尿病合併症学会 シンポジウム | 糖尿病合併症予防と治療におけるインクレチン関連薬の位置づけと課題 | 矢部大介、劉彦言、窪田創大、窪田紗希、加藤丈博 | |
| 2021.10.9 | オンライン | ||
| 第27回日本糖尿病眼学会総会/第36回日本糖尿病合併症学会 シンポジウム | SGLT2阻害薬とサルコペニア ―期待と課題― | 窪田創大、矢部大介、桑田仁司、山田祐一郎、清野裕 | |
| 2021.10.9 | オンライン | ||
| 第25回 日本遠隔医療学会学術大会 シンポジウム | コロナ禍における岐阜大学病院の遠隔医療の取り組み | 鷹尾賢、加藤丈博、水野正巳、廣田卓男、諏訪哲也、堀川幸男、矢部大介 | |
| 2021.10.9 | オンライン | ||
| 第95回日本糖尿病学会中部地方会 指定講演 | 糖尿病治療におけるインクレチンの意義：歴史から今後の展望まで | 矢部 大介 | |
| 2021.9.4 | オンライン | ||
| 第95回日本糖尿病学会中部地方会 セミナー | 糖尿病治療の進化と深化：病態に応じた個別化医療の実現に向けて | 矢部 大介 | |
| 2021.9.4 | オンライン | ||
| 第64回日本糖尿病学会年次学術集会 シンポジウム | 進化するインクレチン関連薬：経口GLP-1受容体作動薬、GIP/GLP-1受容体作動薬を含めて | 矢部大介、桑田仁司、飯塚 勝美、窪田創大、清野裕 | |
| 2021.5.20-22 | オンライン | ||
| 第64回日本糖尿病学会年次学術集会 教育セミナー | 英文投稿のすすめ：研究成果をより良い論文にまとめるためのヒント | 矢部 大介 | |
| 2021.5.20-22 | オンライン | ||
| 第64回日本糖尿病学会年次学術集会 会長企画ディベート | 次に投与する薬剤は何か？～薬剤選択に迷う症例～ DPP-4阻害薬 | 矢部 大介 | |
| 2021.5.20-22 | オンライン | ||
メンバー
| 部長 | 矢部 大介 |
| センター長 | 山田 祐一郎 |
| 上級特別研究員 | 福島 光夫 |
| 上級特別研究員 | 山崎 裕自 |
| 上級特別研究員 | 臼井 亮太 |
| 上級特別研究員 | 遠藤 隆之 |
| 上級特別研究員 | 茂山 翔太 |
| 特別研究員 | 田中 永昭 |
| 特別研究員 | 表 孝徳 |
| 特別研究員 | 松木 良介 |
| 特別研究員 | 平澤 良和 |
| 特別研究員 | 清水 忍 |
| 特別研究員 | 江藤 博昭 |
| 研究員 | 和泉 清拓 |
| 研究員 | 山口 裕子 |
| 研究員 | 原口 卓也 |
| 研究員 | 中谷 晋 |
| 研究員 | 黒飛 友里 |
| 研究員 | 井村 将大 |
| 研究員 | 松城 真理 |
| 研究員 | 大守 泰広 |
| 研究員 | 真壁 昇 |
| 研究員 | 高橋 拓也 |
| 研究員 | 北谷 直美 |
| 客員研究員 | 飯塚 勝美 |
| 客員研究員 | 清野 祐介 |
| 客員研究員 | 村尾 直哉 |
| 客員研究員 | 窪田 紗希 |
| 客員研究員 | 窪田 創大 |
| 客員研究員 | Yermek Rakhat |