【NEW】インクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬)が グルカゴン応答性インスリン分泌を低下させることをリアルワールドデータで発見

【本研究のポイント】

・グルカゴン負荷試験は膵臓からのインスリン分泌能力を血糖値に左右されずに評価できるとされ、１型、２型糖尿病の鑑別や治療薬剤の選択において臨床的に有用な検査とされています

・本研究は、2型糖尿病のヒトでインクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬)を使用している際に、グルカゴン静脈負荷試験によるグルカゴン応答性インスリン分泌が低下することを、これまでの多数例の臨床データ解析により明らかにしました

・インクレチン関連薬使用時には、グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌能の過小評価が懸念され、インクレチン関連薬使用時には他の検査による評価が必要です

・本研究によりグルカゴンによるインスリン分泌機構に、新たなメカニズムの存在が示唆されました

 

【研究概要】

関西電力医学研究所／関西電力病院／岐阜大学の共同グループは、2型糖尿病治療におけるインクレチン関連薬(GLP-1受容体作動薬・DPP-4阻害薬)の使用が、1mgグルカゴン静脈負荷試験によるグルカゴン応答性インスリン分泌を低下させることを世界で初めて報告しました。

グルカゴン負荷試験はインスリン分泌能の評価法の一つとして、糖尿病診療において広く使用されています。我々は、これまでに2型糖尿病のヒトにおいてGLP-1受容体作動薬を開始する際、グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌評価が有用であることを報告していました(Usui R, et al. J Diabetes Complications. 2015)。

グルカゴン負荷試験の機序として、膵β細胞においてグルカゴン受容体が発現しており、直接刺激でインスリン分泌促進シグナルの増幅経路が活性化されると考えられていました。しかし近年、グルカゴンはグルカゴン受容体のみならずGLP-1受容体をも介してインスリン分泌を示すことが基礎的研究で報告されており注目されています。今日の臨床においては、同じインクレチン関連薬の1種であるDPP-4阻害薬が広く使われており、さらにGLP-1受容体作動薬の使用も増え２型糖尿病の７割近くの患者さんに使用されています。この状況を踏まえると、インクレチン関連薬を使用している状態におけるグルカゴン負荷試験は、膵β細胞機能を正しく評価できているのか否かを明らかにする必要に迫られていました。本研究では、当研究所においてこれまで蓄積した多数例の解析によって、インクレチン関連薬を使用している群においては、グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌が使用していない患者群で予想されるよりも明らかに低いことが示されました。

このことから、グルカゴン負荷試験によるインスリン分泌促進は、グルカゴンがGLP-1受容体を介したシグナルを刺激している可能性がヒトでも確認されました。つまりDPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬を使用することにより、GLP-1受容体そのものあるいはその下流におけるシグナルがグルカゴン刺激に対して抑制的な状態があると推察されました。詳細なメカニズムについては今後さらに検討が必要ですが、本研究によってインクレチン関連薬を使用している群におけるグルカゴン負荷試験では、インスリン分泌能の過小評価が懸念され、結果の解釈には十分注意が必要であることが示されました

※本研究成果は、2024年8月28日に米国糖尿病学会の機関誌「Diabetes」で公開されました。

 

【研究者プロフィール】

責任著者   山崎 裕自 (やまざき ゆうじ)

関西電力医学研究所 糖尿病研究センター 上級特別研究員

関西電力病院 糖尿病・内分泌代謝センター 部長

 

筆頭著者   原口 卓也 (はらぐち たくや)

関西電力医学研究所 糖尿病研究センター 研究員

岐阜大学大学院医学系研究科 糖尿病・内分泌代謝内科学／膠原病・免疫内科学 大学院生

関西電力病院 糖尿病・内分泌代謝センター 医員

 

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